Kejayaan komersial pertama Scott hadir menerusi filem 1999 American Pie, memegang watak sebagai Steve Stifler, dan kekal dengan watak sama dalam tiga filem susulan, American Pie 2 (2001), American Wedding (2003), dan American Reunion (2012).[1] Sewaktu membintangi filem pertama, Scott dibayar hanya $8.000.[2]

Scott muncul dalam filem arahan Kevin Smith, Jay and Silent Bob Strike Back sebagai aktivis hak haiwan dan memegang watak sebagai polis dalam filem Southland Tales, di mana beliau kembali bekerjasama dengan Dwayne "The Rock" Johnson, setelah sebelum ini juga muncul bersama dalam filem The Rundown. Scott menjadi pengacara MTV Movie Awards 2003 bersama Justin Timberlake. Keduanya menjayakan beberapa sandiwara, termasuk adegan dari The Matrix Reloaded. Beliau juga menjadi pengacara Saturday Night Live dan muncul sebagai pengacara undangan di Live with Regis and Kelly. Beliau menjadi pelakon suara watak Crash dalam Ice Age: The Meltdown dan kekal dengan watak sama dalam Ice Age: Dawn of the Dinosaurs (2009) dan Ice Age: Continental Drift (2012). Beliau juga membintangi filem aksi komedi Cop Out.[3]

Pada tahun 2011 beliau membintangi filem komedi sukan Goon sebagai Doug 'The Thug' Glatt. Pada tahun 2012, beliau membintangi Movie 43 dalam segmen "Selamat Ulang Tahun". Beliau kembali menjayakan watak sebagai Steve Stifler dalam filem 2012, American Reunion. Pada 2 Oktober 2013, Scott menjadi bintang undangan di episod 5, Musim 9 (berjudul "Day Mac") dari siri televisyen FX, It's Always Sunny in Philadelphia. Pada tahun 2014 beliau membintangi filem komedi drama, Just Before I Go sebagai Ted Morgan. Beliau kembali menjayakan watak sebagai Doug 'The Thug' Glatt dalam Goon: Last of the Enforcers dan beliau juga akan kembali meminjamkan suara watak Crash dalam Ice Age 5.